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    • 专利摘要:
    本發明涉及一種伊伐佈雷定及其可藥用鹽的緩釋製劑，其含有伊伐佈雷定或其可藥用鹽和緩釋骨架材料，該緩釋骨架材料選自聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物中的一種或幾種的混合物。本發明的伊伐佈雷定及其可藥用鹽的緩釋製劑可以降低血中藥物濃度的峰谷現象，從而提高藥物療效、用藥安全性，減少服藥次數從而提高患者順應性。
    公开号:TW201306880A
    申请号:TW101122367
    申请日:2012-06-22
    公开日:2013-02-16
    发明作者:Kai Liu；Yu-Xia Wu
    申请人:Jiangsu Hengrui Medicine Co；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑
    本發明涉及一種伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其適用於每日口服一次。
    伊伐佈雷定用於禁用或不耐受β受體阻斷劑、竇性心律正常的慢性穩定型心絞痛患者，化學名為：7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯並環丁烷-1-基)甲基]-甲胺基]丙基)-1,3,4,5-四氫化-2-氫-苯並氮雜卓-2-酮，分子式為C27H36N2O5，結構式如下：
    本藥品是首個純粹的降心率因數，首個選擇性特異性IF(控制竇房結內的自發舒張去極化和調節心率)抑制劑，對竇房結有選擇性作用而對心臟內傳導、心肌收縮或心室複極化無作用。本藥品與最常用的心絞痛治療藥物 受體阻斷劑不同，其不影響性欲，不會引起呼吸道收縮或痙攣、心動過緩等不良反應或反跳現象。目前普遍認為，減慢心率是防治心絞痛的一條重要途徑，本品為心絞痛治療開闢了一條前景光明的新途徑。是過去20年內心血管疾病治療中最顯著的進展之一。
    本藥品呈現顯著的劑量依賴性減慢心率作用，並可顯著減少心率-收縮壓乘積使心肌耗氧量減少。一項納入近5000例患者的大型臨床研究證實了本品的療效和患者的耐受性。對3222例慢性穩定型心絞痛患者進行的4項雙盲隨機對照(2項安慰劑對照，1項β受體阻斷劑阿替洛爾對照和1項鈣拮抗劑氨氯地平對照)研究，採用標準的運動耐受性測試評價本藥品抗心絞痛和抗心肌缺血的作用，結果顯示本藥品每次5或7.5 mg，一日2次，心絞痛發作顯著減少。此給藥方案提供了24小時平穩的療效。治療1年後，患者(713例)心率持續減慢，撤藥後未出現反跳。而且，未觀察到本品對葡萄糖或脂質代謝有任何影響。
    目前本藥品的上市製劑為伊伐佈雷定的鹽酸鹽的速釋片，口服給藥後，能迅速和較徹底地吸收，在禁食條件下，一小時後能達到血中藥物峰濃度。在患者體內，伊伐佈雷定的血漿蛋白結合率大約為70%，表觀分佈容積在穩態下接近100 L。在推薦給藥每次5 mg，每日兩次的長期給藥中，最大血漿濃度為22 ng/mL(CV=29%)，穩態下的平均血漿濃度為10 ng/mL(CV=38%)。在肝臟和消化道內，伊伐佈雷定僅藉由細胞色素P450 3A4發生氧化作用從而被代謝，主要的活性代謝物為N-去甲基化衍生物。伊伐佈雷定在血漿中的消除半衰期為2小時(AUC的70%至75%)，有效半衰期為11小時。總廓清率為400 mL/min，腎臟消除率為70 mL/min。藉由大便和小便最終排泄代謝物，在尿液中能找到4%的口服原藥。
    伊伐佈雷定的動力學呈線性，口服劑量範圍為0.5 mg至24 mg。使用劑量增加至15 mg至20 mg(每日兩次)，能夠增加伊伐佈雷定和主要代謝物的血漿濃度，從而使心率的降低呈線性。在高劑量下，心率的降低與伊伐佈雷定血漿濃度不再成比例。儘管CYP3A4抑制劑的危險性較低，但伊伐佈雷定與強的CYP3A4抑制劑聯合使用時，會導致心率過度降低。
    但是本藥品的鹽酸鹽速釋製劑在臨床用藥中發現，服藥後容易出現血中藥物濃度上升過快，導致心率下降過快，使心率減少持續低於50次/分，或病人體驗涉及心跳緩慢的症狀，如頭昏、疲勞或者血壓過低。血中藥物濃度高時容易產生副作用，血中藥物濃度低時，可能在治療濃度以下，不能顯現療效。
    為了減少本品在臨床使用中血藥濃度出現峰谷現象，引起血藥濃度的短暫升高後快速消除，臨床上需要伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑。
    目前與相關的伊伐佈雷定相關的緩釋製劑，專利CN1482901A涉及到一種控釋釋放的伊伐佈雷定可熱成型的固體藥物組合物，該專利只涉及到可熱成型的固體藥物組合物，並未給出具體的藥物製劑。另外該專利採用了擠出熱成型技術和注塑熱成型技術，這種技術工藝比較複雜目前還不是很適合工業化生產，並且採用這種技術需要將藥物和輔料加熱到高溫(130℃)，會對藥物的穩定性產生一定的影響。
    發明人試圖使用專利CN1482901A中涉及的聚甲基丙烯酸酯類聚合物Eudragit(丙烯酸樹脂)RL和RS兩種聚合物採用常用的製粒壓片的製劑手段製備緩釋骨架片，結果並不能達到良好的緩釋效果，說明專利CN1482901A中採用的緩釋材料和熱熔擠出或注塑的技術必須同時使用，否則即使採用專利CN1482901A中涉及的聚甲基丙烯酸酯類聚合物Eudragit RL和RS作為骨架材料，採用常規手段也不能取得良好的緩釋效果。
    本發明藉由對大量緩釋材料進行了篩選考察，證明藉由使用常用的緩釋骨架材料，例如羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、海藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇等採用常規的製粒壓片或直接壓片方法並不能製備出具有良好緩釋效果的伊伐佈雷定緩釋製劑，但是發明人出乎意料地發現聚氧乙烯類和聚醋酸乙烯酯類聚合物適合作為硫酸氫伊伐佈雷定及其藥用鹽的緩釋骨架材料，並且只需採用常規的製粒壓片或直接壓片方法，就可製備伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，而且相比於專利CN1482901A中的固體藥物組合物具有更好的藥物穩定性。
    本發明的目的在於提供一種伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，以降低血中藥物濃度的峰谷現象，從而提高藥物療效和用藥安全性，減少服藥次數從而提高患者順應性。
    本發明提供了一種伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，它含有伊伐佈雷定或其可藥用的鹽和緩釋骨架材料，該緩釋骨架材料選自聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物中的一種或幾種的混合物。
    在一個較佳的實施方案中，本發明的緩釋骨架材料為聚氧乙烯，該聚氧乙烯是Polyox水溶性樹脂，它的分子量分佈比較廣，從100,000道爾頓到7,000,000道爾頓，本發明較佳採用的Polyox水溶性樹脂分子量從900,000道爾頓至7,000,000道爾頓，進一步較佳為1,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓，更佳4,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓，最佳5,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓。
    在另一個較佳的實施方案中，本發明的緩釋製劑採用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物(Kollidon SR)作為緩釋骨架材料。
    在另一個較佳的實施方案中，本發明的緩釋製劑採用前述兩種聚合物的混合物作為緩釋骨架材料，即同時採用聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物。二者混合的比例不需特別限制。其中，該聚氧乙烯是Polyox水溶性樹脂，較佳採用的Polyox水溶性樹脂分子量從900,000道爾頓至7,000,000道爾頓，進一步較佳為1,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓，更佳4,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓，最佳5,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓。
    本發明的緩釋製劑每個單位中的伊伐佈雷定的含藥量為5mg至20mg(對於伊伐佈雷定可藥用的鹽以伊伐佈雷定計)；骨架材料在該緩釋製劑所占重量的比例範圍可以很大，在製劑中的用量超過30%都能製備出良好的緩釋製劑；理論上來說，骨架材料的比例越高緩釋效果越好，但是在製備過程中也要考慮製劑上的其他因素，較佳30%至95%，更佳50%至95%，最佳50%至90%。
    作為本發明較佳的實施方案，本發明的緩釋製劑中還可以包含稀釋劑、黏合劑、潤滑劑等賦形劑。其中稀釋劑可以是預膠化澱粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣等製劑上可接受的輔料；黏合劑可以是聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素等製劑上可接受的輔料；潤滑劑可以是硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯、氫化植物油等製劑上可接受的輔料。
    在一個特別較佳的實施方案中，本發明的緩釋製劑由伊伐佈雷定或其可藥用鹽、Polyox水溶性樹脂、硬脂酸鎂和山崳酸甘油酯組成。在進一步較佳的實施方案中，所採用的Polyox水溶性樹脂分子量範圍較佳從900,000道爾頓至7,000,000道爾頓，進一步較佳為1,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓，更佳4,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓，最佳5,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓。
    在另一個特別較佳的實施方案中，本發明的緩釋製劑由伊伐佈雷定或其可藥用的鹽、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物、硬脂酸鎂和山崳酸甘油酯組成；或者除上述成份外還包含微晶纖維素。
    在另一個特別較佳的實施方案中，本發明的緩釋製劑由伊伐佈雷定或其可藥用的鹽、Polyox水溶性樹脂、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物、硬脂酸鎂和山崳酸甘油酯組成；或者除上述成份外進一步包含磷酸氫鈣。在其進一步較佳的實施方案中，所採用的Polyox水溶性樹脂分子量範圍較佳從900,000道爾頓至7,000,000道爾頓，進一步較佳為1,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓，更佳4,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓，最佳5,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓。
    本發明所述伊伐佈雷定可藥用的鹽可以是鹽酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽等。
    本發明的緩釋製劑較佳製成片劑。
    本發明的緩釋製劑可以採用常規的製粒壓片和直接壓片工藝，較佳為直接壓片工藝製備。藉由配合使用一些賦形劑，例如預膠化澱粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂等，可以採用一種簡單的直接壓片的工藝製備出具有良好緩釋效果的緩釋製劑。
    其製備方法如下：1、將伊伐佈雷定或其可藥用鹽粉碎後與緩釋骨架材料進行預混合；2、將步驟1中預混合後的伊伐佈雷定或其可藥用鹽和緩釋骨架材料的混合物與剩餘的賦形劑進行混合；3、將步驟2混合好的顆粒進行壓片和包衣，製備骨架片。
    本發明涉及的伊伐佈雷定可藥用鹽可以是鹽酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽等，較佳為鹽酸鹽和硫酸氫鹽。
    藉由研究本發明緩釋製劑的體外釋放度和藥物代謝動力學，並且和普通的速釋製劑的藥物代謝動力學進行了對比，本發明具有如下的有益效果：
    1、可以使血中藥物濃度維持較長時間，避免普通製劑頻繁給藥所出現的峰谷現象，提高藥物的安全性、有效性和適應性。
    2、以不同的釋藥機理延長作用時間，減少給藥次數，提高患者的順應性。
    3、產品的穩定性好，生產工藝簡單、重現性好並且工業化程度高，可以使用常規的生產設備進行放大生產。另外藉由採用現有CN1482901A中的熔融擠出的技術製備出伊伐佈雷定藥用鹽和聚甲基丙烯酸酯的熱成型混合物與本發明製備伊伐佈雷定藥用鹽的緩釋製劑進行的穩定性試驗對比，結果證明本發明製備的伊伐佈雷定藥用鹽的緩釋製劑具有更好的穩定性。
    藉由下面的具體實施例可以進一步描述本發明，但他們不是對本發明的限定。
    本發明的實施例中的配方中的伊伐佈雷定藥用鹽的加入量均以伊伐佈雷定鹼計算。
    釋放度測定的色譜條件為：以十八烷基矽烷鍵合矽膠為色譜管柱填充劑，以(0.01 mol/L KH2PO4溶液(含0.5%三乙胺，磷酸調節pH至6.0)：甲醇=80：20)：甲醇=60：40為流動相，檢測波長為230 nm，管柱溫為30℃，流速為0.65 ml/min。
    有關物質測定的色譜條件為：以十八烷基矽烷鍵合矽膠為色譜管柱填充劑，以0.01 mol/L KH2PO4溶液(加0.5%三乙胺，磷酸調節pH至6.0)：甲醇=80：20作為流動相A，以甲醇作為流動相B，梯度洗脫程式見下表，檢測波長為230 nm，管柱溫為30℃，流速為0.75 ml/min。
    實施例1 對比實施例
    採用專利CN1482901A中現有技術熱熔擠出的方法製備伊伐佈雷定鹽酸鹽的擠出物，擠出溫度為120℃。
    配方：
    採用HPLC法測定製得的緩釋片在900ml水中的釋放度，結果見表1。釋放曲線見第1圖。
    由表1和第1圖可以看出採用按CN1482901A方法製備的伊伐佈雷定鹽酸鹽組合物具有良好的緩釋效果，可以實現16小時到18小時緩釋。 實施例2
    分別採用羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯(Eudragit RLPO、Eudragit RSPO)、聚乙烯醇為骨架材料製備緩釋片。
    配方：
    製備方法：將原輔料分別過80目篩(必要時需先粉碎)，按配方量稱取各骨架材料，混合均勻，加入伊伐佈雷定硫酸氫鹽，混勻，加入羥丙甲基纖維素(E15)水溶液製軟材，20目篩製粒，50℃乾燥2h，18目篩整粒，加入乾顆粒重量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
    採用HPLC法測定製得的緩釋片在900ml水中的釋放度，結果見表2。釋放曲線見第2圖。
    藉由實施例2中不同配方的研究可以看出，採用一些常用的骨架材料以及CN1482901A中公開的緩釋材料按常規工藝製備出的緩釋片，不具有良好的緩釋效果。相比而言羥丙甲基纖維素(K100M)緩釋效果最明顯，但也只能達到8小時緩釋。 實施例3
    採用聚氧乙烯(Polyox)作為骨架材料製備緩釋片。
    配方：
    製備方法：將原輔料混合均勻後，直接壓片製得緩釋片劑。採用HPLC法測定製得的緩釋片在900ml水中的釋放度，結果見表3。釋放曲線見第3圖。
    藉由表3和第3圖可以看出採用高分子量的聚氧乙烯(Polyox，分子量大於1000000道爾頓)作為緩釋骨架材料，採用直接壓片工藝可以製備出具有良好緩釋效果的緩釋製劑。而採用低分子量的聚氧乙烯(配方9、10)製備的緩釋片釋放過快，不能滿足需要的緩釋效果。另外，資料也顯示緩釋骨架材料與活性組分的比例越高其緩釋效果越好(配方13、16)。 實施例4
    採用聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的組合作為骨架材料製備緩釋片。
    配方：
    製備方法：配方17、18、19採用直接壓片工藝製備緩釋片，配方20採用流化床製粒壓片工藝製備緩釋片。採用HPLC法測定製得的緩釋片在900ml水中的釋放度，結果見表4。釋放曲線見第4圖。
    藉由表4和第4圖可以看出，採用聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的組合作為骨架材料能夠達到更好的緩釋效果(配方18)。 實施例5 穩定性試驗
    將配方1、2、13和19四個配方製備的產品，採用鋁袋包裝後，分別在40℃/RH75%和30℃/RH65%兩個加速條件下進行穩定性考察，考察結果見表5。
    可以看出，現有技術製備的組合物(配方1和配方2)在穩定性試驗中有關物質增加明顯，而本發明的緩釋製劑(配方13和配方19)相比於現有技術製備的組合物(配方1和配方2)具有良好的穩定性。 實施例6 藥物代謝動力學研究
    將配方13、19和鹽酸伊伐佈雷定速釋片(15mg)(法國施維雅公司7.5mg規格2片)進行Beagle犬的藥物代謝動力學對比研究，試驗結果見第5圖。
    從本發明製備的緩釋製劑與市售的速釋製劑的犬體內藥物代謝結果可以看出，本發明製備的緩釋製劑相比於速釋製劑明顯的降低了Cmax，克服了速釋製劑服用後Cmax上升過快導致心律下降過快的副作用，另外本發明的緩釋製劑顯著延長了藥物的體內滯留時間，長達12小時，顯示出良好的緩釋效果。
    由於已根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和等價變化對於精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發明的範圍內。
    第1圖為實施例1中不同配方的釋放曲線圖；第2圖為實施例2中不同配方的釋放曲線圖；第3圖為實施例3中不同配方的釋放曲線圖；第4圖為實施例4中不同配方的釋放曲線圖；第5圖為配方13、19和鹽酸伊伐佈雷定速釋片(15 mg)Beagle犬藥物代謝動力學實驗結果。
    权利要求:
    Claims (23)
    [1] 一種伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其特徵在於含有伊伐佈雷定或其可藥用的鹽和緩釋骨架材料，該緩釋骨架材料選自聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物中的一種或幾種。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該聚氧乙烯為Polyox水溶性樹脂。
    [3] 如申請專利範圍第2項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該Polyox水溶性樹脂的分子量範圍為900,000道爾頓至7,000,000道爾頓。
    [4] 如申請專利範圍第3項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該Polyox水溶性樹脂的分子量範圍為1,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓。
    [5] 如申請專利範圍第4項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該Polyox水溶性樹脂的分子量範圍為4,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓。
    [6] 如申請專利範圍第5項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該Polyox水溶性樹脂的分子量範圍為5,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓。
    [7] 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該緩釋骨架材料在製劑中所占的重量比為30%至95%。
    [8] 如申請專利範圍第7項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該緩釋骨架材料在製劑中所占的重量比為50%至95%。
    [9] 如申請專利範圍第8項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該緩釋骨架材料在製劑中所占的重量比為50%至90%。
    [10] 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該伊伐佈雷定或以伊伐佈雷定計算的伊伐佈雷定可藥用鹽的含量為5mg至50mg。
    [11] 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其含有製劑上可接受的賦形劑。
    [12] 如申請專利範圍第11項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該賦形劑包括稀釋劑、黏合劑或潤滑劑中的一種或它們的任意組合。
    [13] 如申請專利範圍第12項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該稀釋劑選自預膠化澱粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣中的一種或幾種。
    [14] 如申請專利範圍第12項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該黏合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種。
    [15] 如申請專利範圍第12項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該潤滑劑選自硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯、氫化植物油中的一種或幾種。
    [16] 如申請專利範圍第15項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂和山崳酸甘油酯的混合物。
    [17] 如申請專利範圍第11項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該緩釋製劑由伊伐佈雷定或其可藥用的鹽、Polyox水溶性樹脂、硬脂酸鎂和山崳酸甘油酯組成。
    [18] 如申請專利範圍第11項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該緩釋製劑由伊伐佈雷定或其可藥用的鹽、Polyox水溶性樹脂、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物、硬脂酸鎂和山崳酸甘油酯組成。
    [19] 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，其中該伊伐佈雷定可藥用的鹽選自鹽酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或檸檬酸鹽中的一種或幾種。
    [20] 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑，該緩釋製劑為片劑。
    [21] 一種申請專利範圍第20項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑的製備方法，其採用直接壓片工藝或製粒壓片工藝。
    [22] 如申請專利範圍第21項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑的製備方法，其採用直接壓片工藝。
    [23] 如申請專利範圍第21項所述的伊伐佈雷定或其可藥用鹽的緩釋製劑的製備方法，其中該製粒壓片工藝為流化床製粒。
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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